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炎症与神经系统疾病之间的关系 生物谷

2017年7月1日 讯 生物谷生物 –本期为大家带来的是有关炎症反应与神经系统功能之间关系的相关研究进展,我希望读者会喜欢它。。

最近一项由CAMH研究者们作出的大脑成像研究首次揭示了患有强迫症(OCD)的患者大脑炎症反应相比健康人群有30%的升高。相关结果发表在JAMA上。 精神病学杂志。本研究对此类治疗具有重要的指导意义。。

炎症是机体对感染或损伤的应激反应。,它可以帮助身体尽快恢复正常。。然而,在一些情况下,免疫系统的激活有负面影响。。根据最新研究发现,通过减少炎症的有害影响。,并提高其保护作用。,可以提高强迫症患者的治疗效果。。在较早的研究中,Meyer博士发现抑郁症患者的水平明显较高。,强迫症患者也有同样的病理基础。。

目前治疗OCD对1/3的患者无效。,强迫症已逐渐成为现代社会常见的精神障碍。,因此,寻找新的治疗方法迫在眉睫。。

研究对象包括20例强迫症患者和20名健康人。。研究者们利用一种化学荧光染料对激活状态下的大脑中一类叫做星状细胞的免疫细胞进行了标记,观察不同部位脑组织的炎症反应。。结果显示,OCD患者的平均炎症反应强度比正常人群高出30%。

这一发现可为强迫症的治疗提供新思路。。治疗大脑炎症的药物也有助于强迫症的治疗。。我们需要弄清楚什么因素促进了外语教学的发展。,找到减少炎症的方法。,从而改进现有的治疗强迫症的手段。。

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系统性红斑狼疮是一种无法治愈的自身免疫性疾病。,通常被称为狼疮。。在美国,至少150万例狼疮患者。多达75%的狼疮患者有神经精神症状。。但到目前为止,我们对狼疮影响大脑的机制知之甚少。。如今,在一项新研究中,波士顿儿童医院的研究人员澄清了这一机制。,并且指出一种潜在的新药物保护大脑免受狼疮和其他的中枢神经系统疾病的神经精神影响。相关研究结果于6月14日在《自然》杂志上发表,20。,论文的题目是小胶质细胞依赖性。 synapse loss in type I interferon-mediated lupus”。作者是B细胞与分子医学研究人员米迦勒 卡罗尔博士。

论文第一作者、卡罗尔实验室研究员埃里森 Bialas博士说,”一般而言,狼疮患者常有一系列神经精神症状。,包括焦虑、抑郁、头痛、癫痫,甚至精神错乱。。但是,其病因尚不清楚。,这是因为很长一段时间,人们甚至不认为他们是这种疾病的症状。。”

总而言之,狼疮的神经精神症状被认为是中枢狼疮。。卡罗尔团队想知道。,从病理角度,狼疮患者的免疫系统是否直接改变?。

慢性炎症是如何影响大脑的?

狼疮导致免疫系统攻击人体的组织和器官。这导致白细胞中1型干扰素α的释放。,它是一种小分子细胞因子。,在人体内充当警报。。这种干扰素结合受体在不同的组织。,从而触发一系列免疫活动。。

然而,在此之前,这些循环细胞因子不认为它们可以穿越血脑屏障。。血脑屏障是一种高度选择性的膜。,循环血液与中枢神经系统间物质传递的控制。

卡罗尔说,没有迹象表明1型干扰素能进入大脑。,并触发免疫反应。。”

因此,通过利用狼疮模型小鼠进行研究,Carroll团队非常意外地发现足够数量的1型干扰素α似乎确实穿过血脑屏障,这导致大脑的变化。。一旦越过血脑屏障,它会导致小胶质细胞攻击大脑的突触。。这导致额叶皮质突触丧失。。

卡罗尔说,我们发现了一种直接把炎症和精神疾病联系起来的机制。。这一发现对中枢神经系统的一系列疾病有巨大的影响。。”

阻断炎症对大脑的影响

Carroll团队决定观察通过给狼疮模式小鼠注射阻断1型干扰素α受体的被称作anti-IFNAR的药物,它们能减少突触丢失吗?。

显著的是,他们发现没有注射这种药物的老鼠。,狼疮小鼠模型,抗IFNAR似乎具有神经保护作用。,防止突触丢失。更重要的是,他们注意到接受anti-IFNAR治疗的小鼠具有的与精神疾病相关联的行为征兆(如焦虑和认知缺陷等)减少了。

需要进一步的研究来确定1型干扰素α的确切类型。,但是Carroll团队的发现为在未来的临床试验中研究anti-IFNAR药物对中枢神经系统狼疮和其他的中枢神经系统疾病的影响奠定基础。作为一种抗干扰素药物,anifrolumab当前正在治疗狼疮其他方面的III期临床试验中接受评估。

Bialas说,”我们在精神分裂症等其他疾病中观察到小胶质细胞功能障碍,因此如今,这使我们能够将狼疮与中枢神经系统其他疾病联系起来。。中枢神经系统狼疮不仅是一组难以解释的神经精神病。,这真是一种脑病。,这是一种我们可以潜在治疗的疾病。。”

本研究的意义并不局限于狼疮。,这是因为炎症是多种疾病和症状(包括、病毒感染和慢性应激的基础)。

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约翰霍普金斯大学的研究人员最近发现了一种新的机制。:当大脑受损时,脑细胞以某种方式刺激身体的免疫细胞。。这项研究已经成功地在创伤性脑损伤。、小鼠脑卒中模型和感染性疾病已得到验证。。

研究人员已经了解到有一种高速通信方式。,但他们不知道大脑如何向免疫细胞发出信号。。虽然免疫系统的目的是保护机体不受损伤,但是如果大脑需要来自免疫系统的信号,,弊大于利。,毕竟,这些免疫细胞滞留在大脑中,引起慢性炎症。。

在最新研究中,研究人员发现大脑的一类叫做星状细胞的免疫细胞能够分泌一种病毒大小的脂肪样分子,包裹蛋白质,血运至肝区。肝脏进一步介导细胞在受损部分中的作用。。相关结果发表在《科学》杂志上。 信令杂志。

先前的研究发现一些炎性分子可以被隔离。,进入肝脏激活免疫细胞进入受损区域。,然而,信号的激活机制还没有被揭示出来。。

这些包括特定的信号。,并且在血脑屏障的存在下。,信号是如何通过大脑进入肝脏的?。研究者把注意力集中在一类中性鞘脂上。。NSMAS2的主要功能是降解细胞中的脂肪分子。,把它们变成不同功能的小分子。。

研究SSMASE2是否参与脑损伤的信号转导。,研究人员人工地将IL-1b注射到脑纹状体中。,此外,他们也在大脑中注射钠。,NSASE2的活性被阻断。。

注射24小时后,研究人员发现B细胞中大量的白细胞浸润。,对照组无此现象。。此外,阻断NSMASE活性后,脑内白细胞数量减少。通过与牛津大学研究人员的合作,他们发现大脑中的星状细胞介导了信号转导。。

基于NSMAS2的潜在治疗价值,研究人员希望设计特定的药物来阻断。,对脑外伤患者有效。。

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脑发炎是多发性硬化。、阿兹海默症、ALS和其他重要神经退行性疾病的主要症状之一。然而,脑的炎症、维护及其对上述疾病的影响尚不清楚。。不过,北卡罗莱纳医学院的研究人员最近发现。

根据他们在期刊上的发表 of Experimental 医学杂志的结果,研究人员已经鉴定出多发性小鼠脑内的关键分子。,这种分子在DI患者的脑中也有高表达。。

结果表明:,这些炎性分子是进一步研究的潜在靶标。。这项研究还可以加深我们对阿尔茨海默病的认识。、ALS、中风以及其它与日博有关的疾病。

一开始,研究者们对一种与脂肪有关的信号分子”LPC(lysophosphatidylcholine)”进行研究,他们认为这种分子可能与这些DI的发生有关。。之后,他们发现LPC能激活免疫细胞的炎症反应。,该过程涉及NLRP3和NLRC4两种蛋白的参与。。

NLRP3和NLRC4是先天免疫系统的组成部分。,类似于其他NLR家族蛋白,这两种蛋白质从微生物中识别特定的分子特征。,然后产生针对性的免疫应答。。此外,在没有微生物参与的组织损伤中。,这两个分子也激活炎症。,研究者们认为这一效应引发了后续的日博。

先前的研究表明NLRP3是炎症反应的一个因素。,但对NLRC4的研究尚不清楚。。为了检验这个猜想,研究人员使用小鼠脑星形胶质细胞和小胶质细胞做睾丸素。。结果显示,LPC可以触发这些细胞的炎症。,这个过程取决于NLRP3和NLRC4。。

之后,小鼠多发性硬化模型,研究人员使用一种叫铜吡酮的化合物来引发炎症。。他们发现缺少NLRP3和NLRC4的小鼠。,大脑中的炎症程度已经显著降低。。

多发性硬化患者脑组织中NLRC4水平的测定。因此,研究者们希望他们的这一发现能够应用于临床治疗。

研究人员最近发现了一种新的脑炎症机制。。这种机制可以解释BRAI术后炎症反应持续存在的原因。,这对其他神经退行性疾病也很重要。。

相关研究结果发表在最新一期的《学报》上。 of 日博杂志。

这一新发现可能改变传统的炎症感受。,最后的治疗。。研究人员发现,大脑的炎性细胞中分泌的微粒在脑部以及血流中的含量在脑部受到损伤后会明显升高。这些颗粒携带促炎细胞因子。,用于刺激正常免疫细胞的活化。,这使得它们对神经元有毒性。。将这些微颗粒向大脑没有损伤的小鼠脑部注射后也会引发强烈的脑部系统性的炎症反应。

脑部损伤后的日博可能会长达数年的时间,研究人员认为微粒可能起着非常重要的作用。。

慢性炎症伴随着大量的细胞凋亡。。这些微粒对慢性炎症的影响是至关重要的。,因此,它可以作为治疗炎症反应的新靶点。。

这篇文章的研究者说:这些结果形成了一个新的框架。,帮助我们理解大脑中的炎症及其与大脑C的关系,这一结论对于神经退行性疾病的治疗也是有用的。。

研究人员使用小鼠作为研究对象。,结果发现,血液中的微粒含量增加。。进一步,研究人员发现了这些粒子的具体来源。。他们发现这些微粒来自小胶质细胞。。创伤后,这些细胞会过载以试图修复损伤。,但是这种过度反应会将保护性炎症反应转变为CHRON。。

这些发现对今后的临床治疗具有重要意义。。研究人员相信微粒可以用作生物标志物来检测。,并可作为治疗炎症反应的靶点。。

他们同时发现将这种炎性的微颗粒暴露于一种叫做PEG-TB的化合物中时会产生中和反应,这可以用于治疗脑损伤和其他神经退行性疾病。。

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脑出血是由血管破裂引起的严重脑卒中。,将脑组织暴露于血液中。损伤可引起快速炎症反应。,包括组织小胶质细胞活化。,从血液中招募巨噬细胞和其他粒细胞。局部免疫细胞的活化,触发炎症反应促进天内持续性损伤。

本月的JCI 杂志上,劳拉耶鲁大学医学院 三星实验室研究炎症信号通路。他们希望研究脑内H细胞后小胶质细胞的特异性反应。,寻找信号通路帮助恢复脑损伤。。

分析小胶质细胞在小鼠模型中的转录谱。,发现TGF-β1信号通路的激活增加了Durin。他们观察到在局部免疫细胞的TGF-β1信号途径被激活的同时脑出血诱发的炎症反应开始消失。

与未治疗的小鼠比较,早期损伤后TGF-β1对小鼠的治疗作用,改善运动功能。除此之外,研究人员还在一个病人群体中观察到发生脑出血后的前三天里血液中有更高水平的TGF-β1可以预测三个月后更好的恢复效果。

总得来说,这些结果表明:靶向TGF-β1信号途径可能对于中风和脑损伤病人的恢复有帮助作用,TGF-β- 5月1日是治疗急性脑损伤的潜在靶点。

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声损伤(声) 外伤是成人产后听力损失的主要原因。,这主要是由耳蜗结构上的过度压力引起的。。作为一种保护机制,耳蜗的免疫系统参与生理反应I。动物实验表明,免疫调节因子参与T,这些包括促炎细胞因子TNFA。、白细胞介素-6和白介素-1b,它们能促进炎症。;另外,某些单核细胞可进入耳蜗并分化为大鼠。。耳蜗巨噬细胞参与耳蜗的炎症反应,死细胞的消除和抗原呈递过程。尽管我们知道在耳蜗疾病发生过程中不免有免疫系统的介入,但其分子机制尚不清楚。。

TLR4是一种能够识别膜上LPS的天然免疫受体。,配体结合后,TLR4可以招募下游信号分子。,从而激活多种炎症因子的表达。,包括NF-KB信号。。然而,LTR4信号通路在耳蜗炎症反应过程中的作用。

为了研究这个问题,纽约州立大学BH分校 胡锦涛研究小组进行了深入的研究。,结果发表在最新一期的《细胞》杂志上。 death and 疾病杂志。

首先,作者比较了野生型小鼠与TLR4缺失突变体小鼠在听觉损伤发病过程中耳蜗的炎症反应情况。结果显示:与野生型相比,突变小鼠的炎症反应强度,听力受损和耳蜗损伤的严重程度也显著。。RT-PCR方法,作者发现突变体小鼠相比野生型小鼠受损组织中炎性基因的表达水平也有明显下降。

进一步,比较不同类型耳蜗中TLR4的表达情况。。他们发现在耳蜗的Corti组织中有着TLR4的高表达。结果显示,COCHL中炎性因子持续高表达。

之后,巨噬细胞在受损耳蜗组织中的抗原递呈能力。结果显示,突变体小鼠耳蜗巨噬细胞在受到损伤情况下表面MHC-II的表达量相比野生型有明显下降,这意味着免疫反应的发生受到阻碍。。

至于为什么TLR4的缺失会影响巨噬细胞的MHC-II的表达目前还不清楚,这一问题需要进一步的研究揭示。。

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长期以来,科学家们知道中枢神经系统(CNS)拥有非凡的能力来限制抗原或损伤引发的过度炎症,但目前还不清楚它是如何工作的。。在最新一期科学杂志上 学术期刊研究,耶鲁大学的研究人员发现了一种机制。,这为这种保护作用提供了新的见解。。

到目前为止,这个理论很流行。,血脑屏障通过预防IMMU来提供这种保护功能。。然而,耶鲁队观察到,当炎症发生时,大脑与血脑屏障有不同的方式来延迟或停止。。

研究的高级作者、联合技术公司癌症研究教授、李平,耶鲁大学肿瘤中心肿瘤学免疫学联合主任 陈博士说。,正如人类使用语言进行交流一样。,细胞与细胞表面分子和可溶性蛋白相互作用。。HVEM(疱疹病毒进入介导子)蛋白质和SALM5分子(主要存在于神经细胞中,CNS炎症的抑制有一种特殊的对话。。

我们发现了一种可能控制中枢神经系统炎症的关键分子途径。,并且提供了该通路可以被一种单克隆抗体操控而增强免疫反应的证据”Chen说,”同时,我们开发出一种新的受体阵列技术来识别HVEM和SALM5之间的相互作用。这两个发现可以应用于寻找新疗法的其他途径。。”

陈表示法,他的团队的解释开辟了开发控制中枢神经系统疾病(包括脑部肿瘤)新药物的途径。具体地说,使用与他实验室多年前开发的anti-PD1/anti-PDL1疗法相似的策略,促进其他人类癌症的免疫应答。。

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发表在《脑》杂志上的一篇研究论文中。,加利福尼亚大学研究人员研究,使用化合物治疗癌症会减缓大脑对特定反应的反应。,淀粉样β斑是阿尔茨海默病的征兆。。研究人员在文章中发现,”冲掉”对β淀粉样蛋白斑块产生反应的大量炎性细胞或许可以帮助恢复检测小鼠的记忆功能。

文章中,研究人员研究了小鼠的小胶质细胞。,在神经退行性疾病中,细胞促进神经元的缺失。;格林教授说。,我们发现炎症在记忆和认知D中起着重要的作用。,此前我们已经成功地消除了因β淀粉样蛋白而引发的小神经胶质细胞水平的增加,后来的研究需要了解Aβ淀粉样蛋白。、炎症与神经退行性变的关系。

研究者利用一种名为pexidartinib(PLX3397)的小分子抑制性化合物来治疗阿尔兹海默氏症小鼠模型,pexidartinib目前被用于2期肿瘤研究以及3期临床试验来治疗关节的良性肿瘤。抑制剂可以选择性阻断受体信号发挥作用。,集落刺激因子1受体,这种受体对小细胞的存活和增殖非常重要。,当然,包括β淀粉样蛋白。。同时,研究人员还发现了PXEDA的神经元死亡。,记忆和认知功能显著改善。,同时,其树突棘(树突) 棘也开始再生以帮助神经元交流。。

虽然该抑制剂能清除小胶质细胞。,但是β淀粉样蛋白仍然存在。;在健康组织中,小胶质细胞是中枢神经系统中的第一个主要免疫屏障。,但在疾病的条件下,例如,阿尔茨海默病。,这些细胞会对健康组织产生敌意。,触发大脑炎症,和阿尔兹海默氏症相关的大脑区域中的β淀粉样蛋白斑块中就富含着这些小胶质神经细胞。

这项研究还告诉研究者,这些小胶质细胞可能触发CE。,这将为开发特定的潜在药物提供思路和希望。。(生物谷)

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